Kapitel 2 aus der Beitragsreihe Placebo & Placebo-Effekt (→ Gliederung)
Man stelle sich folgendes vor: Jemand klagt über Kopfschmerzen und nimmt eine Tablette, worauf sich schon bald die Beschwerden einstellen. Die Standardfrage ist nun, wie groß hier der Anteil des Placebo-Effekts und der einer pharmakologischen Wirkung war. Wenn vernachlässigt wird, dass hier noch weitaus mehr als die zwei genannten Effekte beteiligt sein können, würde das eine quantitative wie qualitative Überschätzung sowohl von Placebo-Effekt als auch Pharma-Effekt implizieren. Es muss somit methodisch ausgeschlossen werden, dass die Verbesserung nicht einfach nur auf Einbildung basiert oder etwa hauptsächlich durch eine Verhaltensänderung erklärbar ist. Im Kopfschmerz-Beispiel hätte die Person zusätzlich zur Tablette auch weitere schmerzlindernde Maßnahmen ergreifen können, z.B. Ausruhen mit einem kalten Tuch auf der Stirn oder ein Spaziergang an der frischen Luft.
Einige Autoren [1], [2] mussten des Öfteren darauf hinweisen, dass es nicht korrekt ist, den Placebo-Effekt oder Teile davon durch ‚natürlichen Krankheitsverlauf‘, ‚Regression zur Mitte‘ oder etwa den Hawthorne-Effekt zu erklären. In Anknüpfung an die ersten vier Tabelleneinträge problematischer YouTube-Auszüge nach Problem-Kategorie A (Tabelle 1 in Einleitung) scheint eine diesbezügliche Aufklärung durchaus angebracht zu sein.
Natürlicher Krankheitsverlauf bezieht sich darauf, dass die Krankheitssymptomatik typischerweise oszilliert und sich Probanden bzw. Patienten zum Zeitpunkt der Untersuchungen meist in einer hoch-symptomatischen Phase befinden; mit der Zeit werden die Symptome von allein besser, bis sie irgendwann wieder ansteigen. Verwirrender Weise wird dies auch oft als Regression zur Mitte bezeichnet (siehe Tabelle 1). Dieser Terminus passt aber besser auf das statistische Einpendeln zum Mittelwert nach wiederholten Messungen, was bei Studien selbstverständlich zu berücksichtigen ist. Der Hawthorne-Effekt ist das artefaktische Verhalten der Studienteilnehmer durch das Wissen, von anderen observiert zu werden.
Des Weiteren sind die verschiedenen Fehlerarten (‚bias‘) vom Placebo-Effekt abzugrenzen. Dazu gehören der Bestätigungsfehler (confirmation bias), wobei Probanden in ihrer Wahrnehmung nur bestimmte Veränderungen selektieren, als auch sonstiger Bias auf Seiten des Experimentators oder Subjekts sowie Fehler in der Messung und Berichterstattung. Es ist bewiesen, dass es sich beim Placebo-Effekt im Gegensatz zu den genannten Störfaktoren um ein tatsächliches psycho-biologisches Phänomen handelt. [1], [3]
Und hier liegt der entscheidende Unterschied: Der Placebo-Effekt ermöglicht physiologische Veränderungen ohne eine kausalmechanistische Einwirkung auf körperlicher Ebene, stattdessen infolge von nicht-stofflichen, scheinbar psychischen Gegebenheiten. Dagegen sind die erwähnten Störfaktoren entweder rein biologisch, rein psychologisch, oder statistisch erklärbar und somit alles andere als ‚rätselhaft‘. Zwar mag es löblich sein, den Placebo-Effekt entmystifizieren zu wollen, aber es grenzt doch an Bequemlichkeit, dies nur über eine bewusste Verwechslung mit anderen, leichter erklärbaren Sachverhalten zu tun.
Die geläufige Assoziation des Placebo-Effekts mit „Placebo-Studien“ ist für die entsprechende Verwirrung verantwortlich; gemeint sind damit meist sog. placebokontrollierte Studien im randomisiert-kontrollierten (RCT-)Design. In Kapitel 1.1 wurde bereits dargelegt, wie diese Verknüpfung mit einer impliziten Entwertung des Placebo-Effekts einhergeht und dass inerte Placebos in RCT-Studien noch nicht einmal involviert sein müssen. [4] Denn alle genannten Effekte wie u.a. natürlicher Verlauf, Regression zur Mitte oder Antwort-Bias können sowohl in der Kontroll- als auch in der mit zu untersuchender Substanz behandelten Gruppe auftreten. Genauso wenig, wie bei der Reaktion auf ein Medikament einfach von einem pharmakologischen Effekt ausgegangen werden kann, sollten die Veränderungen innerhalb der Placebo-Gruppe nicht pauschal als Placebo-Effekt bezeichnet werden. [1], [4]
Für die nötige Kontrolle jener Störeffekte in RCT-Studien müssten zusätzlich Kontroll-Gruppen ganz ohne Behandlung inkludiert sein, was nach Finniss et al. aber selten der Fall ist. [1] Aber selbst Analysen, die unbehandelte Gruppen enthalten, kommen zu dem Schluss, dass Placebo-Effekte gering sind und sich höchstens auf subjektive Veränderungen beziehen, wenn Placebos nur als Kontrolle in RCT-Studien eingesetzt werden. (Referenzen 68-70 in [1]). Währenddessen treten Placebo-Effekte deutlich stärker hervor, wenn sie in einem geeigneten Studiendesign gezielt untersucht werden, weil dort im Vergleich zu klinischen Studien der medizinisch-alltägliche Kontext besser und in subtileren Abstufungen simuliert werden kann. (Referenzen 71,72 in [1]) Das bedeutet, dass der Placebo-Effekt überhaupt nicht in RCT-Studien untersucht werden kann, weil diese dessen Erforschung gar nicht zum Ziel haben, schließlich geht es um die Wirksamkeit von Medikamenten. Das Problem bei der Erforschung des Placebo-Effekts ist diesbezüglich Folgendes: Das mechanistische Verständnis durch kurzzeitige Laborexperimente mit gesunden Probanden schreitet zwar zügig voran, doch die weitaus wichtigeren Langzeit-Studien im klinischen Kontext bestimmter Patienten-Populationen beschränken sich bisher auf das methodologisch unzureichende RCT-Setting. [1]
Die Konzeptualisierung des Placebo-Effekts wird durch natürlichen Krankheitsverlauf, Regression zur Mitte und Bias nur unnötig aufgebläht, wodurch kein sinnvoller Erklärungsmehrwert geboten wird. Außerdem können die entsprechenden Fehler durch ein spezifisches Studiendesign sowieso ausgeschlossen werden (z.B. [5]). Sogar der berühmte Beecher hat in seiner vielzitierten Analyse des ‚mächtigen Placebos‘ aus den 50ern [6] laut Finniss et al. [1] auch keine ausreichende Abgrenzung der tatsächlichen Placebo-Antwort von anderen Effekten vorgenommen.
Moerman und Jonas schließen deshalb die genannten Anteile von ihrer Definition der Bedeutungsantwort aus und kritisieren, dass viel zu oft jede denkbare Art positiver biologischer oder sozialer Effekte und menschlicher Interaktionen, die nichts mit Pharmakologie zu tun haben, unter den Placebo-Effekt gefasst werden. [2] An ein paar Beispielen kann erläutert werden, was nach Moerman und Jonas plausibel als Placebo-Effekt (und besser als Bedeutungsantwort) zu bezeichnen ist, und was dagegen nicht:
In einer Studie zu Aerobic-Sport wurden zwei Gruppen einem mehrwöchigen Trainingsprogramm zugeordnet. Einer Gruppe wurde vom Trainingsleiter mitgeteilt, das Programm würde ihre körperliche Fitness verbessern. Der anderen Gruppe wurde gesagt, Aerobic würde zusätzlich zur physischen Kapazität auch das Selbstwertgefühl bzw. psychologisches Wohlergehen steigern. Beide Gruppen erzielten am Ende eine bessere körperliche Fitness, wobei nur die zweite Gruppe ein ebenso gesteigertes Selbstwertgefühl berichtete. Laut den Autoren jener Studie sei dies ein Indikator, dass Sport das psychologische Wohlbefinden durch einen starken Placebo-Effekt verbessert. [7] Moerman und Jonas kritisieren hier zu Recht, dass jener Tatbestand nur von jemandem als Placebo-Effekt bezeichnet werden könne, der davon ausginge, Worte könnten psychologisch nichts bewirken. Es mutet absurd an, beim Unterschied zwischen einem ermutigenden „Du schaffst das! Du wirst dich danach besser fühlen!“ und einem „Du wirst es nie zu etwas bringen! Dir wird es danach schlechter gehen als jetzt!“ von Placebo-Effekten oder auch einer Bedeutungsantwort zu sprechen.
Im zweiten Beispiel wurde den Studienteilnehmern lediglich mitgeteilt, dass zwei neue Medikamente getestet würden, ein Beruhigungsmittel und ein Stimulanz. Es wurden je eine und zwei inerte Placebo-Pillen verabreicht, jeweils in blau und in rot. Die Ergebnisse der Befragung ergaben, dass die rote Pille auf die Probanden stimulierend wirkte, die blaue beruhigend, und dass zwei Tabletten stärker wirkten als eine. [5] Unter eindeutigem Ausschluss von Störeffekten wie Regression zur Mitte handelt es sich hier definitiv um einen Placebo-Effekt, besser um eine Bedeutungsantwort, weil die Probanden nicht auf die identische Inaktivität der Placebos reagierten, sondern auf die Bedeutung von Farbe und Anzahl. [2] Die Symbolik von Rot impliziert zumindest im westlichen Kulturkreis Hitze, Schnelligkeit oder Gefahr, während Blau für Kälte, Frische oder auch Melancholie („having the blues“) steht. Und unzweifelhaft wird sich wohl kaum ein Mensch auf der Welt der Intuition entziehen können, dass zwei mehr als eins ist. (Für Studienbeispiele zu Farb- und Zahl-Effekten siehe Referenzen 37-42 in [2])
Im letzten Beispielfall wurden Frauen, die regelmäßig Schmerzmittel bei Kopfschmerzen einnahmen, in vier Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe erhielt Aspirin, das mit einem bekannten und intensiv beworbenen Markennamen etikettiert war. Die übrigen Gruppen erhielten entweder das gleiche Aspirin in einer unscheinbaren Verpackung, ein Placebo mit dem bekannten Markennamen oder ein ungekennzeichnetes Placebo. [8] Resultierend wirkte Aspirin mit Markenbezeichnung besser als Aspirin ohne Deklarierung, und das als Marke deklarierte Placebo wirkte besser (64% Verbesserung) als das undeklarierte Placebo (nur 45%). Dies zeigt, dass allein das Vertrauen in die Wirksamkeit eines ‚besonders guten‘ Medikaments bereits ein effektives Analgetikum ist und dass der positive Effekt einer Markenkennzeichnung mit den schmerzlindernden Effekten pharmakologisch aktiver Inhaltsstoffe interagiert. [8]
Wie Schmidt und Walach erläutern, zeigt sich anhand dieser Aspirin-Studie besonders schön die Beteiligung vieler verschiedener Effekte, welche sich mit dem angewandten Studiendesign aber keinesfalls analysieren lassen [9]: Die Gruppe mit dem schwächsten Effekt (unscheinbares Placebo) kann durch den Hawthorne-Effekt, natürlichen Verlauf und/oder den Placebo-Effekt durch das bloße Schlucken einer Pille erklärt werden. Bei letzterem können verschiedene Mechanismen eine Rolle spielen (über Erwartungshaltung oder Konditionierung, Kapitel 3). Der Unterschied zwischen dieser Gruppe und der mit der zweitstärksten Reaktion (Marken-Placebo) geht eindeutig auf einen „Marken-Effekt“ zurück. Und schlussendlich wird der tatsächlich pharmakologische Effekt der Acetylsalicylsäure des Aspirins durch den Vergleich von unscheinbarem Placebo zu unscheinbarem Aspirin (Gruppe mit dritthöchstem Effekt) bewiesen, weil in beiden Fällen die gleiche Bedeutung durch die Verabreichung einer unscheinbaren, nicht als Medikament gekennzeichneten Tablette verabreicht wurde. In der letzten Gruppe (Aspirin als solches gekennzeichnet) treten alle genannten Effekte in Kombination auf, wobei sich der Grad an Interaktion quantitativ ermitteln lässt. [9]
Die Frage ist nun, ob der „Marken-Effekt“ in obiger Aspirin-Studie [8] wirklich ein Placebo-Effekt ist. Laut Moerman und Jonas [2] steht der Sinnhaftigkeit einer solchen Zuschreibung im Weg, dass ein pharmakologisch inaktives Placebo ja gar nicht involviert sein muss, wie im Fall der beiden Aspirin-Gruppen. Diesbezüglich herrscht wohl immer noch einiges an Unklarheit in der Fachliteratur vor.
Vom ‚Placebo-Effekt ohne Placebo‘ ist paradoxerweise gerade im äußerst beweiskräftigen und ethisch sehr vielversprechenden Open-Hidden-Studiendesign die Rede: Anstatt der Verabreichung eines Placebos oder einer simulierten Behandlung wird in einem Open-Hidden-Experiment lediglich der Unterschied zwischen einer typischen Medikamenten-Gabe vor den Augen des Patienten, einer normalen Behandlung entsprechend samt dazugehörigem Kontext und einer verdeckten Gabe ohne das Wissen des Patienten untersucht. Bei letzterem ist der Proband etwa an eine automatisierte Infusion angeschlossen und weiß höchstens, dass er irgendwann ein Medikament bekommt, ohne dabei in Kontakt mit einem Kliniker oder einem medizinischen Kontext zu kommen. Diese Bedeutungsdimension, die normalerweise Placebo-Effekte induzieren kann, wird somit ausgeschlossen bzw. minimiert. (für Studienbeispiele siehe Referenzen 91-93 in [1])
Mit dem Open-Hidden-Design konnte auf eindrückliche Weise die Existenz von Placebo-Effekten in der klinischen Praxis bewiesen werden, wobei der Unterschied zwischen offener und verdeckter Behandlung als ‚Placebo-Komponente ohne Placebos‘ definiert wird. [1], [10] Sogar das stärkste Schmerzmittel büßt einen großen Anteil seiner Effektivität ein, wenn es nicht im vollen Wissen des Patienten verabreicht wird. [11] Das positive Ergebnis einer Therapie ist also immer eine Kombination aus pharmako-physiologischen Wirkmechanismen und dem klinischen, psychosozialen Kontext.
Ein weiterer großer Vorteil vom Open-Hidden-Design im Gegensatz zu RCT-Studien ist die Möglichkeit zur Erforschung der Interaktion von Placebo-Effekten und wirkaktiven Therapien. Finniss et al. [1] führen dazu ein Beispiel an, wie eine Studie nach klassischer RCT-Methodologie sogar zu völlig falschen Schlüssen führen kann: Während sich ein CCK-Antagonist bei post-operativen Schmerzen besser als ein Placebo und somit als scheinbar gutes Schmerzmittel erwies [12], konnte eine verdeckte Injektion des Antagonisten dessen völlige Ineffektivität aufzeigen. Im ersten Erfolgsfall muss also das Medikament den Placebo-Effekt auf irgendeine Weise verstärkt haben. Die Schlussfolgerung lautet, dass das Medikament ohne den passenden Kontext überhaupt nicht funktioniert. Dies ist geradezu bahnbrechend und nach Finniss et al. der beste Beweis, dass der therapeutische Kontext voller Potential steckt, pharmazeutische und andere aktive Therapien durch Placebo-Effekte zu modulieren. [1]
Hier könnte man jetzt aber auch genauso gut von einer Bedeutungsantwort [2] sprechen, womit sich die in sich unlogische Umständlichkeit von ‚Placebo-Effekt ohne Placebo‘ erübrigen würde. Zeigen die Ergebnisse der Open-Hidden-Studien nicht klar, dass Placebos mit dem zu untersuchenden Phänomen wenig bis nichts zu tun haben und dass der ausschlaggebende Faktor Bedeutung ist? Mit der in Moerman und Jonas aufgeführten Untersuchung von Phillipps et al. zur signifikant verringerten Lebenszeit von chinesischen Amerikanern (Kapitel 1.2; [13]) soll bekräftigt werden, dass sich die Auswirkung von Bedeutung auf Gesundheit und Krankheit längst nicht auf Placebos beschränkt, sondern das ganze Leben durchzieht. [2]
Fakt ist jedenfalls, dass bei der Einnahme eines Medikaments oder sonstiger Therapieformen nur ein Bruchteil der gesamten Veränderung auf physikochemische Mechanismen zurückgeführt werden kann. Bei der Aspirin-Studie, welche die Unterschiede von natürlichem Verlauf, Placebo-Effekt mit und ohne Placebo sowie pharmakologischer Wirkung deutlich aufzeigen konnte [8], machte letztere lediglich ein Viertel der Schmerzlinderung aus. [9] Des Weiteren wurde in einer Meta-Analyse gezeigt, dass bei den verschiedensten Behandlungsformen und Erkrankungen nur 40% der Varianz des Behandlungsergebnisses auf einen kausalen pharmakologischen Effekt zurückgeht, während die übrigen 60% durch alle möglichen Effekte (u.a. Bedeutungsantwort) erklärt werden können (Schmidt und Walach [9] bzgl. [14]). Dies alles lässt sich höchstwahrscheinlich auf ein normales klinisches oder Alltags-Setting übertragen. Drei Viertel nicht-pharmakologischer Effekt sind ein dramatisches Ergebnis. Gerade wenn man bedenkt, dass die meisten Menschen den Erfolg der Medizin fast vollständig auf naturwissenschaftlich beschreibbare Mechanismen beziehen und es vielen wichtig ist, eine ‚echte‘ Behandlung zu bekommen anstatt nur einem Placebo-Effekt zu erliegen. [15] Allerdings ist ebendiese kulturelle Einstellung zur Medizin wahrscheinlich auch wichtig, damit der Placebo-Effekt so wirksam ist, wie er es ist.
Weiterlesen mit Kapitel 3: Der oder die Placebo-Effekte? Ein Problem vorhandener Erklärungsansätze
Übersichtsseite: →Placebo & Placebo-Effekt
[1] D. G. Finniss et al. „Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects“, The Lancet, 375:9715, S. 686–695, 2010
[2] D. E. Moerman & W. B. Jonas „Deconstructing the Placebo Effect and Finding the Meaning Response“, Ann. Intern. Med., 136:6, S. 471-476, 2002 (An der Definition war ebenso H. Brody beteiligt, siehe z.B. H. Brody & D. E. Moerman „Symbolic and meaningful dimensions of the placebo effect.“ In Placebo and Nocebo Effects: Developing a Research Agenda Conf., Bethesda, 1996)
[3] D. D. Price et al. „A Comprehensive Review of the Placebo Effect: Recent Advances and Current Thought“, Annu. Rev. Psychol., 59:1, S. 565–590, 2008
[4] F. G. Miller & T. J. Kaptchuk „The power of context: reconceptualizing the placebo effect“, J. R. Soc. Med., 101:5, S. 222–225, 2008
[5] B. Blackwell et al. „Demonstration to medical students of placebo responses and non-drug factors“, The Lancet, 299:7763, S. 1279–1282, 1972
[6] H. K. Beecher „The powerful Placebo“, J. Am. Med. Assoc., 159:17, S. 1602–1606, 1955
[7] R. Desharnais et al. „Aerobic exercise and the placebo effect: a controlled study.“:, Psychosom. Med., 55:2, S. 149–154, 1993
[8] A. Branthwaite & P. Cooper „Analgesic effects of branding in treatment of headaches.“, Br Med J Clin Res Ed, 282:6276, S. 1576–1578, 1981
[9] S. Schmidt & H. Walach „Making Sense in the Medical System: Placebo, Biosemiotics, and the Pseudomachine“, in F. Goli, Hrsg. Biosemiotic Medicine: Healing in the World of Meaning, Springer International Publishing, 2016, S. 195–215
[10] L. Colloca et al. „Overt versus covert treatment for pain, anxiety, and Parkinson’s disease“, Lancet Neurol., 3:11, S. 679–684, 2004
[11] F. Benedetti et al. „Hidden Administration of Drugs“, Clin. Pharmacol. Ther., 90:5, S. 651–661, 2011
[12] F. Benedetti et al. „Potentiation of placebo analgesia by proglumide“, Lancet Lond. Engl., 346:8984, S. 1231, 1995
[13] D. P. Phillips et al. „Psychology and survival“, Lancet Lond. Engl., 342:8880, S. 1142–1145, 1993
[14] H. Walach et al. „The therapeutic effect of clinical trials: understanding placebo response rates in clinical trials – A secondary analysis“, BMC Med. Res. Methodol., 5:1, S. 26, 2005
[15] T. J. Kaptchuk et al. „“Maybe I Made Up the Whole Thing”: Placebos and Patients’ Experiences in a Randomized Controlled Trial“, Cult. Med. Psychiatry, 33:3, S. 382–411, 2009